2025年2月5日，国际肝脏病学领域著名期刊《Clinical and Molecular Hepatology》（影响因子：14.0）以“GDH1-dependent α-ketoglutarate promotes HBV transcription by modulating histone methylations on the cccDNA minichromosome”为题，在线发表了我们团队的最新研究成果。感染性疾病分子生物学教育部重点实验室程胜桃副研究员和重庆医科大学附属第二医院检验科陈维贤教授为论文第一作者，陈娟教授为论文通讯作者。

图源：Clinical and Molecular Hepatology

研究背景

尽管在预防乙型肝炎病毒（HBV）感染和治疗方面取得了显著进展，全球仍有3.16亿人患有慢性乙型肝炎患者（CHB），导致每年约555,000人死亡。HBV利用宿主细胞代谢，特别是宿主谷氨酰胺代谢以支持其复制。谷氨酸脱氢酶1（GDH1）是谷氨酰胺代谢的关键线粒体酶，可与组蛋白去甲基化酶相互作用，通过组蛋白甲基化调节基因表达。然而，在HBV感染过程中，GDH1介导的谷氨酰胺代谢重编程和关键代谢物的作用机制尚不清楚。

研究内容

本研究通过对HBV感染细胞进行转录组学和代谢组学分析，采用HBV感染细胞和人源化肝嵌合小鼠系统研究谷氨酰胺代谢对HBV的影响。结果显示HBV感染会导致谷氨酰胺代谢异常激活，包括上调谷氨酰胺代谢中关键酶和代谢物的水平。同时发现病毒核心蛋白（HBc）介导GDH1向细胞核的转移，在细胞核中，GDH1通过将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（αKG）来激活共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录。

机制解析发现，GDH1产生的α-酮戊二酸直接与赖氨酸特异性去甲基化酶 KDM4A相互作用，并增强KDM4A的去甲基化酶活性，从而调节α-酮戊二酸依赖性组蛋白去甲基化，增强cccDNA转录。该研究阐述了谷氨酰胺代谢在HBV转录中的重要性，提示谷氨酰胺剥夺是沉默cccDNA转录的潜在策略。

作用机制图

全文链接：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39905842/