近日，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室、附属第二医院病毒性肝炎研究所黄爱龙/唐霓团队联合重庆医科大学基础医学院免疫教研室金艾顺团队在在消化与肝病领域权威期刊Gut（IF=25.8）在线发表了题为“PCK1 deficiency promotes MASH-HCC progression by 12-HETE-induced CD8⁺T cell dysfunction”的原创论著。研究揭示了肝细胞中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）作为MASH-HCC“代谢检查点”的核心作用，阐明了其通过代谢物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）直接抑制CD8⁺T细胞抗肿瘤功能的新机制，为克服MASH-HCC免疫治疗抵抗提供了新的潜在靶点。

重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室唐霓教授和黄爱龙教授、基础医学院金艾顺教授以及附属第一医院李小松教授为该论文的共同通讯作者。重庆医科大学伍康博士后、汪凯研究员、附属妇女儿童医院李罗博士后、重庆大学附属肿瘤医院刘异博士后为该论文的共同第一作者。

论文详情：

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝癌（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma, MASH-HCC）是全球增长最快的肝癌亚型，其对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）反应不佳是临床治疗面临的重大挑战。与病毒性肝炎相关肝癌相比，MASH-HCC具有独特的代谢特征与免疫微环境。既往研究表明，糖异生途径关键酶（PCK1、FBP1等）在MASH发生发展中扮演重要角色。然而，肝细胞细胞代谢重编程如何直接调控肿瘤微环境中免疫细胞的功能，进而驱动MASH-HCC进展并导致免疫治疗抵抗，其机制尚不明确。

研究团队对MASH-HCC转录组数据集进行差异基因联合分析，发现糖异生限速酶PCK1在MASH-HCC中显著低表达；这一现象在临床样本和小鼠模型中得到验证，且其缺失加速肿瘤进展，提示PCK1可能对MASH-HCC起保护作用。通过单细胞转录组测序、非靶向代谢组学和流式细胞术等实验，他们发现PCK1缺失引发肝癌细胞内ROS水平升高，进而激活12/15-脂氧合酶，导致代谢物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）在肿瘤微环境中异常累积。12-HETE可被CD8⁺T细胞摄取，通过直接结合核转录因子BACH1，增强其对p38 MAPK通路上游基因的转录调控，从而持续激活p38信号，损害CD8⁺T细胞分泌IFN-γ和TNF-α等关键效应功能。

研究进一步验证了靶向“PCK1-12-HETE”代谢免疫轴的联合治疗策略。在对抗PD-1单药治疗无效的MASH-HCC小鼠模型中，降低12-HETE水平的干预手段（包括恢复PCK1表达、敲低12/15-LO或采用NAC清除ROS），都能与抗PD-1治疗产生协同疗效，成功重塑肿瘤免疫微环境，恢复CD8⁺T细胞的功能。

综上所述，该研究聚焦MASH-HCC免疫治应答不佳这一临床痛点，首次提出肝细胞代谢酶PCK1通过代谢物12-HETE直接调控T细胞功能的新范式，揭示了12-HETE以“配体-转录因子”直接互作的非经典方式抑制CD8⁺T细胞效应功能，拓展了代谢-免疫调控的理论认知。基于此，研究团队提出靶向“PCK1-12-HETE”代谢轴以克服免疫治疗抵抗的新策略，为开发精准联合疗法提供了重要分子靶点与干预思路。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334562

基金支持：该研究受到国家自然科学基金、重庆英才计划、重庆市科卫联合医学科研重大项目和重庆医科大学附属第二医院宽仁计划和登峰计划等项目资助。

编辑：伍康  排版：唐江昱  初审：张允  复审：唐霓  终审：胡源